Dra. ALINE STERQUE
Cardiologistae-mail: alinesterque@hotmail.com
Houve surgimento de novas drogas antiagregantes plaquetárias, o grupo dos tienopiridínicos, inicialmente utilizaas na prática clínica como alternativa ao uso do AAS, quando havia contraindicação para tal droga.
O grupo medicamentoso dos tienopiridínicos tem como representantes a tieclopidina, o clopidogrel e mais recentemente o prasugrel. São fármacos que bloqueiam a cascata de agregação plaquetária por atuarem como antagonistas do ADP sobre os receptores das plaquetas (principalmente o componente P2Y12), portanto agem em sítio diferente ao do AAS.
Esse bloqueio à agregação plaquetária atua ainda em outras vias, como por exemplo a mediada pelo fator de Von Willebrand, que reduz o nível de fibrinogênio circulante e bloqueia parcialmente o receptor de GPIIbIIIa, em menor intensidade.
Clopidogrel e Ticlopidina
Assim como o bloqueio da COX pelo AAS, a ação dessas drogas nos receptores de ADP também é irreversível, durando aproximadamente a meia-vida das plaquetas. O início de ação desta classe medicamentosa é dependente da dose inicial e tempo de duração de sua administração. A ticlopidina tem um início de ação mais lento que o clopidogrel.
Quando administradas doses elevadas de clopidogrel - conhecidas como doses de ataque - é possível atingir a inibição máxima das plaquetas em até duas horas, caso seja administrada a dose de 600 mg, atualmente no momento do implante de stent em um paciente sem uso previsto da droga. A dose diária de 75mg necessita de 4 a 5 dias paraatingir seu efeito máximo, enquanto a dose de ataque de 300 mg atinge esse objetivo com 4 a 6 horas.
A ticlopidina atualmente é pouco usada na prática clínica, uma vez que possui muitos efeitos colaterais, muitos deles graves, tais como: náuseas vômitos, neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica e hipercolesterolemia. Esses efeitos colaterais tornam o uso da droga restrito, sendo necessária monitorização de hemograma a cada 15 dias, além de possibilitar uso máximo de 2 a 3 semanas.
Seguiram-se vários ensaios randomizados que provaram o benefício do uso das tienopiridinas (ticlopidina e clopidogrel) associadas a AAS nas síndromes isquêmicas agudas, seja no aspecto clínico das SCA com supradesnível do segmento ST ou naquelas sem supradesnível do segmentoST. No contexto do IAMCSST, dois grandes ensaios clínicos (COMMIT e CLARITY) demonstraram que associação do clopidogrel ao AAS e à terapia de reperfusão (neste caso sendo utilizada a fibrinólise química com estreptoquinase e alteplase) trouse benefício na redução de desfechos clínicos desfavoráveis como IAM não fatal, necessidade de revascularização de urgência bem como melhora no resultado angiográfico.
A eficácia do uso do clopidogrel na SCA sem supradesnível de ST foi estabelecida no estudo Clopidogrel Angina to Prevent Recurrent Ischemic Event (CURE) no qual foram randomizados 12.562 pacientes nas 24 horas do início do quadro clínico para uso de AAS isoladamente (75 a 325 mg/dia) ou associado ao uso de clopidogrel (300mg na dose de ataque seguido de 75 mgna dose diária). A análise em um seguimento de nove meses evidenciou redução no desfecho primário (morte, IAM não fatal, necessidade de revascularização de urgência)de 11,4 % para 9,3%, comparado com o uso isolado de AAS. O clopidogrel também esteve associado a redução da incidência de isquemia grave ou refratária no período intra-hospitalar.
O benefício do clopidogrel neste estudo foi observado em todos os perfis de gravidade. Pacientes com TIMI RISK SCORE baixo, médio ou alto foram beneficiados, sendo o benefício progressivamente maior com o aumento do escore.
Portanto, a recomendação atual na SCA sem supradesnível de ST em relação à antiagregação plaquetária é a administração de AAS na dose de 162 a 325 mg (para obtenção dos efeitos da droga em minutos) associado ao clopidogrel na dose de ataque de 300 mg seguido por 75 mg/dia na ausência de contraindicação.
A angioplastia coronariana com implante de stent é uma terapêutica atualmente usada com bastante frequência na prática clínica, seja na condução de um evento isquêmico agudo ou de forma eletiva.
A angioplastia coronariana primária é a terapêutica de escolha em pacientes com IAM com supradesnível de segmento ST, sobretudo em pacientes com perfis de risco mais elevados (IAM de parede anterior, apresentação inicial como choque cardiogênico, insuficiência ventricular e presença de arritmias malígnas)
As drogas antiagregantes plaquetárias são obrigatórias em pacientes que são submetidos a angioplastia coronariana com implante de stent convencional ou mais recentemente com o advento dos stents farmacógicos e diferem apenas no tempo de administração da droga, este baseado no tipo de stent implantado e momento clínico no qual ocorreu o procedimento (na vigência de uma SCA ou deforma eletiva). Nesse grupo de pacientes que foram tratados com implante de stent a antiagregação plaquetária deve ser dupla, ou seja, deve ser administrado AAS associado a um tienopiridínico, e o clopidogrel é a droga mais estudada e de menos efeitos colaterais quando comparada com a tielopidina.
A importância desta medida deve-se ao fato de quehá importante taxa de trombose de stent convencional e sobretudo farmacológico quando essas drogas não são administradas e estas condição clínica possui altas taxa de morbimortalidade cardiovascular.
Nos pacientes que serão submetidos a angioplastia coronariana seja eletiva e sem tratamento prévio com antiagregantes plaquetários (perfil de pacientes contemplados nos estudos CREDO - Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation - e PCI CURE) ou aqueles admitidos com SCA sem supradesnível de ST queserão revascularizados via percutânea no mesmo dia, a orientação é a administração de 600 mg de clopidogrel na dose de ataque, uma vez que nesta dosehá efeito máximo antiagregante em duas a três horas.
O tempo de duração do uso de clopidogrel após realização de ICO ainda não está bem estabelecido. As diretrizes atuais recomendam a manutenção da dupla antiagregação plaquetária no caso de implante de stent farmacológico por pelos menos um ano, caso não haja risco de sangramento maior. A duração do uso de clopidogrel em pts com implante de stent convencional, por serem menos trombogênicos, é de 30 dias, conforme orientação das primeiras diretrizes (caso não tenha ocorrido um eveno isquêmico agudo que resultou na ICP.
Os estudos CURE e CREDO demonstraram benefício com9 a 12 meses de manutenção do clopidogrel. Um estudo observacional demonstrou que a descontinuação do uso de clopidogrel após 6 meses da realização da ICP esteve associado a altas taxas de IAM e morte cardíaca no grupo de pacientes que receberam stent farmacológico em compaação com stent convencional.
Não houve neste trabalho diferença no desfecho primário de IAM e morte por causa cardíaca entre o grupo que se manteve com AAS e clopidogrel por mais de 12 meses e que tinham recebido stent farmacológico, em um seguimento de 2 anos. Contudo, ainda é necessário estudos com número maior de pacientes e poder estatístico para definição do tempo mínimo de manutenção de clopidogrel associado a AAS após implante de stent eluído em drogas.
Motivo de grande interesse atual é a presença e o conhecimento do mecanismo de resistência ao clopidogrel assim como a detecção prévia daqueles pacientes não respondedores a esta droga. Ter o conhecimento da condição de não respondedor a esta droga pode, muitas vezes, ser o fator limitante para escolha de uma determinada proposta terapêutica. Por exemplo, a estratégia de implante do stent farmacológico pode ser desencorajada visto o grande risco nesta população em desenvolver trombose intra-stent tardia, além da escolha de outras drogas com a finalidade de realização da plena antiagregação plaquetária.
A incidência de pacientes não respondedores ao clopidogrel é em torno de 4 a 40%. Essa porcentagem apresenta uma grande variação entre os estudos devido a grande heterogeneidade dos valores considerados ideais para critérios de respondedores à droga. Soma-se a isso o fato de termos uma série de exames disponíveis para a medida da agregação plaquetária, sem termos ainda um consenso de qual seria o método padrão-ouro para tal finalidade.
O nível de inibição plaquetária pelo uso de clopidogrel varia ainda de paciente para paciente, sendo a resposta individualizada. Essa variabilidade na resposta a antiagregação pode estar relacionada a fatores intrínsecos e extrínsecos, conforme demonstrados.
Prasugrel
Fármaco também pertencente ao grupo dos tienopiridĩnicos.Assim como o clopidogrel é uma pró-droga, necessita da conversão a metabólico ativo antes de agir bloqueando o receptor do ADP na superfície da plaqueta. Estudos iniciais que compararam este fármaco ao clopidogrel, demonstram que a inibição plaquetária com o uso de prasugrel foi mais intensa e rápida do que aquela atingida com o clopidogrel, mesmo quando em doses elevadas desta última.
Por ser um fármaco em uso há pouco tempo, ainda há uma série de questões a serem pesquisadas e observadas no cenário do mundo real. Recentemente foi publicado um estudo de Bonello et al que avaliou 301 pts que receberam dose de ataque de prasugrel após implante de stent, após um evento coronariano agudo, e tinha como desfechos a ocorrência de marte cardíaca, IAM e trombose de stent em um mês (subaguda). Observou-se que a curva de sobrevida livre de eventos foi melhor no grupo com medida de agregação plaquetária - neste trabalho avaliado pelo método VASP - em níveis considerados adequados, surgindo a hipótese de que no grupo de pacientes mal antiagregados este fármaco também teria menor eficácia.
Ticagrelor
Recentemente aprovado pelo FDA, é uma droga oral que pertence a classe medicamentosa das ciclopentiltriazolopirimidinas. Atua como um antagonista seletivodo receptor do ADP na plaqueta, com ação sobre o receptor ADP P2Y12, o que inibe a ativação e agregação plaquetárias mediadas pelo AFP.
Seu início de ação e extremamente rápido, relacionado à dose inicialmente administrada, e com pico de inibição da agregação plaquetária aproximadamente em torno de duas horas.
Este fármaco possui ação irreversível, com queda da sua concentração plasmática em torno de 12 horas, o que o torna extremamente atraente, uma vez que esses pacientes podem ser submetidos a CRM sem aumento no risco de sangramento.
Seu potente efeito antiagregante parece estar relacionado ao bloqueio direto do receptor ADP P2Y12 - impedindo a transdução do sinal da cascata de ativação plaquetária - e não só isoladamente no sítio de ligação do ADP, além de não sofrer interferências importantes de hidrolases e enzimas hepáticas. O ticagrelor, diferentemente do clopidogrel e prasugrel, já possui seu metabólico ativo, não necessita da ação da enzima CYP450.
O ensaio clínico PLATO avaliou 18.624 pts com SCA com ou sem supradesnível de ST e comparou o ticagrelor ao clopidogrel, no seu poder de redução de eventos cardiovasculares maiores. Houve maior redução de eventos no grupo em uso de ticagrelor, o que torna essa droga uma opção promissora, sobretudo naqueles pacientes não respondedores ao clopidogrel.
Esse bloqueio à agregação plaquetária atua ainda em outras vias, como por exemplo a mediada pelo fator de Von Willebrand, que reduz o nível de fibrinogênio circulante e bloqueia parcialmente o receptor de GPIIbIIIa, em menor intensidade.
Clopidogrel e Ticlopidina
Assim como o bloqueio da COX pelo AAS, a ação dessas drogas nos receptores de ADP também é irreversível, durando aproximadamente a meia-vida das plaquetas. O início de ação desta classe medicamentosa é dependente da dose inicial e tempo de duração de sua administração. A ticlopidina tem um início de ação mais lento que o clopidogrel.
Quando administradas doses elevadas de clopidogrel - conhecidas como doses de ataque - é possível atingir a inibição máxima das plaquetas em até duas horas, caso seja administrada a dose de 600 mg, atualmente no momento do implante de stent em um paciente sem uso previsto da droga. A dose diária de 75mg necessita de 4 a 5 dias paraatingir seu efeito máximo, enquanto a dose de ataque de 300 mg atinge esse objetivo com 4 a 6 horas.
A ticlopidina atualmente é pouco usada na prática clínica, uma vez que possui muitos efeitos colaterais, muitos deles graves, tais como: náuseas vômitos, neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica e hipercolesterolemia. Esses efeitos colaterais tornam o uso da droga restrito, sendo necessária monitorização de hemograma a cada 15 dias, além de possibilitar uso máximo de 2 a 3 semanas.
Seguiram-se vários ensaios randomizados que provaram o benefício do uso das tienopiridinas (ticlopidina e clopidogrel) associadas a AAS nas síndromes isquêmicas agudas, seja no aspecto clínico das SCA com supradesnível do segmento ST ou naquelas sem supradesnível do segmentoST. No contexto do IAMCSST, dois grandes ensaios clínicos (COMMIT e CLARITY) demonstraram que associação do clopidogrel ao AAS e à terapia de reperfusão (neste caso sendo utilizada a fibrinólise química com estreptoquinase e alteplase) trouse benefício na redução de desfechos clínicos desfavoráveis como IAM não fatal, necessidade de revascularização de urgência bem como melhora no resultado angiográfico.
A eficácia do uso do clopidogrel na SCA sem supradesnível de ST foi estabelecida no estudo Clopidogrel Angina to Prevent Recurrent Ischemic Event (CURE) no qual foram randomizados 12.562 pacientes nas 24 horas do início do quadro clínico para uso de AAS isoladamente (75 a 325 mg/dia) ou associado ao uso de clopidogrel (300mg na dose de ataque seguido de 75 mgna dose diária). A análise em um seguimento de nove meses evidenciou redução no desfecho primário (morte, IAM não fatal, necessidade de revascularização de urgência)de 11,4 % para 9,3%, comparado com o uso isolado de AAS. O clopidogrel também esteve associado a redução da incidência de isquemia grave ou refratária no período intra-hospitalar.
O benefício do clopidogrel neste estudo foi observado em todos os perfis de gravidade. Pacientes com TIMI RISK SCORE baixo, médio ou alto foram beneficiados, sendo o benefício progressivamente maior com o aumento do escore.
Portanto, a recomendação atual na SCA sem supradesnível de ST em relação à antiagregação plaquetária é a administração de AAS na dose de 162 a 325 mg (para obtenção dos efeitos da droga em minutos) associado ao clopidogrel na dose de ataque de 300 mg seguido por 75 mg/dia na ausência de contraindicação.
A angioplastia coronariana com implante de stent é uma terapêutica atualmente usada com bastante frequência na prática clínica, seja na condução de um evento isquêmico agudo ou de forma eletiva.
A angioplastia coronariana primária é a terapêutica de escolha em pacientes com IAM com supradesnível de segmento ST, sobretudo em pacientes com perfis de risco mais elevados (IAM de parede anterior, apresentação inicial como choque cardiogênico, insuficiência ventricular e presença de arritmias malígnas)
As drogas antiagregantes plaquetárias são obrigatórias em pacientes que são submetidos a angioplastia coronariana com implante de stent convencional ou mais recentemente com o advento dos stents farmacógicos e diferem apenas no tempo de administração da droga, este baseado no tipo de stent implantado e momento clínico no qual ocorreu o procedimento (na vigência de uma SCA ou deforma eletiva). Nesse grupo de pacientes que foram tratados com implante de stent a antiagregação plaquetária deve ser dupla, ou seja, deve ser administrado AAS associado a um tienopiridínico, e o clopidogrel é a droga mais estudada e de menos efeitos colaterais quando comparada com a tielopidina.
A importância desta medida deve-se ao fato de quehá importante taxa de trombose de stent convencional e sobretudo farmacológico quando essas drogas não são administradas e estas condição clínica possui altas taxa de morbimortalidade cardiovascular.
Nos pacientes que serão submetidos a angioplastia coronariana seja eletiva e sem tratamento prévio com antiagregantes plaquetários (perfil de pacientes contemplados nos estudos CREDO - Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation - e PCI CURE) ou aqueles admitidos com SCA sem supradesnível de ST queserão revascularizados via percutânea no mesmo dia, a orientação é a administração de 600 mg de clopidogrel na dose de ataque, uma vez que nesta dosehá efeito máximo antiagregante em duas a três horas.
O tempo de duração do uso de clopidogrel após realização de ICO ainda não está bem estabelecido. As diretrizes atuais recomendam a manutenção da dupla antiagregação plaquetária no caso de implante de stent farmacológico por pelos menos um ano, caso não haja risco de sangramento maior. A duração do uso de clopidogrel em pts com implante de stent convencional, por serem menos trombogênicos, é de 30 dias, conforme orientação das primeiras diretrizes (caso não tenha ocorrido um eveno isquêmico agudo que resultou na ICP.
Os estudos CURE e CREDO demonstraram benefício com9 a 12 meses de manutenção do clopidogrel. Um estudo observacional demonstrou que a descontinuação do uso de clopidogrel após 6 meses da realização da ICP esteve associado a altas taxas de IAM e morte cardíaca no grupo de pacientes que receberam stent farmacológico em compaação com stent convencional.
Não houve neste trabalho diferença no desfecho primário de IAM e morte por causa cardíaca entre o grupo que se manteve com AAS e clopidogrel por mais de 12 meses e que tinham recebido stent farmacológico, em um seguimento de 2 anos. Contudo, ainda é necessário estudos com número maior de pacientes e poder estatístico para definição do tempo mínimo de manutenção de clopidogrel associado a AAS após implante de stent eluído em drogas.
Motivo de grande interesse atual é a presença e o conhecimento do mecanismo de resistência ao clopidogrel assim como a detecção prévia daqueles pacientes não respondedores a esta droga. Ter o conhecimento da condição de não respondedor a esta droga pode, muitas vezes, ser o fator limitante para escolha de uma determinada proposta terapêutica. Por exemplo, a estratégia de implante do stent farmacológico pode ser desencorajada visto o grande risco nesta população em desenvolver trombose intra-stent tardia, além da escolha de outras drogas com a finalidade de realização da plena antiagregação plaquetária.
A incidência de pacientes não respondedores ao clopidogrel é em torno de 4 a 40%. Essa porcentagem apresenta uma grande variação entre os estudos devido a grande heterogeneidade dos valores considerados ideais para critérios de respondedores à droga. Soma-se a isso o fato de termos uma série de exames disponíveis para a medida da agregação plaquetária, sem termos ainda um consenso de qual seria o método padrão-ouro para tal finalidade.
O nível de inibição plaquetária pelo uso de clopidogrel varia ainda de paciente para paciente, sendo a resposta individualizada. Essa variabilidade na resposta a antiagregação pode estar relacionada a fatores intrínsecos e extrínsecos, conforme demonstrados.
Prasugrel
Fármaco também pertencente ao grupo dos tienopiridĩnicos.Assim como o clopidogrel é uma pró-droga, necessita da conversão a metabólico ativo antes de agir bloqueando o receptor do ADP na superfície da plaqueta. Estudos iniciais que compararam este fármaco ao clopidogrel, demonstram que a inibição plaquetária com o uso de prasugrel foi mais intensa e rápida do que aquela atingida com o clopidogrel, mesmo quando em doses elevadas desta última.
Por ser um fármaco em uso há pouco tempo, ainda há uma série de questões a serem pesquisadas e observadas no cenário do mundo real. Recentemente foi publicado um estudo de Bonello et al que avaliou 301 pts que receberam dose de ataque de prasugrel após implante de stent, após um evento coronariano agudo, e tinha como desfechos a ocorrência de marte cardíaca, IAM e trombose de stent em um mês (subaguda). Observou-se que a curva de sobrevida livre de eventos foi melhor no grupo com medida de agregação plaquetária - neste trabalho avaliado pelo método VASP - em níveis considerados adequados, surgindo a hipótese de que no grupo de pacientes mal antiagregados este fármaco também teria menor eficácia.
Ticagrelor
Recentemente aprovado pelo FDA, é uma droga oral que pertence a classe medicamentosa das ciclopentiltriazolopirimidinas. Atua como um antagonista seletivodo receptor do ADP na plaqueta, com ação sobre o receptor ADP P2Y12, o que inibe a ativação e agregação plaquetárias mediadas pelo AFP.
Seu início de ação e extremamente rápido, relacionado à dose inicialmente administrada, e com pico de inibição da agregação plaquetária aproximadamente em torno de duas horas.
Este fármaco possui ação irreversível, com queda da sua concentração plasmática em torno de 12 horas, o que o torna extremamente atraente, uma vez que esses pacientes podem ser submetidos a CRM sem aumento no risco de sangramento.
Seu potente efeito antiagregante parece estar relacionado ao bloqueio direto do receptor ADP P2Y12 - impedindo a transdução do sinal da cascata de ativação plaquetária - e não só isoladamente no sítio de ligação do ADP, além de não sofrer interferências importantes de hidrolases e enzimas hepáticas. O ticagrelor, diferentemente do clopidogrel e prasugrel, já possui seu metabólico ativo, não necessita da ação da enzima CYP450.
O ensaio clínico PLATO avaliou 18.624 pts com SCA com ou sem supradesnível de ST e comparou o ticagrelor ao clopidogrel, no seu poder de redução de eventos cardiovasculares maiores. Houve maior redução de eventos no grupo em uso de ticagrelor, o que torna essa droga uma opção promissora, sobretudo naqueles pacientes não respondedores ao clopidogrel.
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